1896년 9월 24일 미국 미네소타주 세인트폴에서 아버지 에드워드 피츠제럴드, 어머니 몰리 맥퀼란 사이에서 태어났다. 위로 누나가 둘 있었지만 모두 갓난아이 때 사망했고, 이 때문에 어머니의 과한 애정을 받으며 성장했다.
12세에 세인트폴 아카데미에 입학했고, 「레이먼드 담보물의 신비」라는 글을 처음으로 교지에 싣는 등 어릴 때부터 글쓰기에 재능을 보였다. 15세에 부유층 자제들만 입학하는 뉴먼 스쿨에 입학했는데 이때 느낀 열등감이 이후 작품 활동에 큰 영향을 미친다.
뉴먼 스쿨 졸업 후 1913년에 프린스턴대학교에 입학했다. 이 시기에 지네브라 킹이라는 여인을 만나 사랑에 빠지지만, 부유한 그녀의 아버지가 그를 반대했던 사건이 ‘리치걸 푸어보이’라는 피츠제럴드 문학의 핵심 에피소드로 발전한다. 그녀는 이후 젤다와 함께 『위대한 개츠비』에 등장하는 데이지의 모델이 된다.
1917년에 미 육군에 입대했다. 제대 후 연인 젤다와 결혼을 약속하지만 불안정한 장래 때문에 파혼당하고 나서 심기일전하여 장편소설 『낙원의 이쪽』을 발표한다. 이를 계기로 작가로서 명성을 얻었고, 젤다와의 결혼에 성공한다.
1925년에 세 번째 장편소설 『위대한 개츠비』를 출간했다. 이 책은 이후 20세기 최고의 미국 소설로 꼽히지만 출간 당시에는 반응이 미미했고, 그 후에 발표한 『밤은 부드러워』도 기대에 못 미치는 성적을 냈다. 설상가상으로 본인의 알코올 의존증과 아내의 정신병으로 힘든 시간을 보냈다. 꾸준히 작품을 발표했지만 눈에 띄는 성과는 없었고 주로 잡지에 단편소설을 발표하거나 영화사에서 극본 작업을 하며 생계를 유지했다. 하지만 소설가로서의 정체성을 끝까지 놓지 않았고, 1940년에 미완성 장편소설 『대군의 사랑』을 집필하던 중 심장마비로 사망했다.
'벤자민 버튼의 시간은 거꾸로 간다'
이 이야기는 마크 트웨인의 발언에서 영감을 받았다. 그 요지인 즉슨, 슬프게도 인생은 최고의 대목이 제일 처음 오고 최악의 대목이 맨 끝에 온다는 것이었다. 완벽하게 정상적인 세계에서 단 한 사람에게만 이를 실험을 해본 셈이니, 이것으로 마크 트웨인의 아이디어를 공정하게 심판했다 하기는 어렵겠다. 소설을 탈고하고 나서 몇 주 후, 나는 새뮤얼 버틀러의 '잡기장'에서 이 소설과 거의 흡사한 플롯을 발견했다. ('작가의 말' 중에서)